هندوستان اسهال خونى در ميان لشگريانش شيوع يافت و بعيد نيست كه وى هم بدين بيمارى مبتلى گرديده باشد . بدين‌ترتيب با داشتن تب سابق الذكر و اسهال خونى و چرك ذات الجنب همه دست بدست هم دادند كه در موقع مراجعت و رسيدن به بابل از مقاومت و نيروى وى كاسته شود . جادوگران بابل تطيرى درباره وى زدند و منجمى گفته بود ، كه وقتى تخت او از آهن و آسمانش از طلا باشد ، بدرود حيات خواهد گفت . روزى كه اسكندر بسيار خسته و فرسوده بود ، رعافى به وى دست داد ، يكى از سرداران زره خود را باز و پهن كرد ، تا اسكندر بر آن بنشيند ، آنگاه سپر طلائى خود را بر بالاى سر اسكندر گذارد تا وى را از آسيب نور و حرارت آفتاب مصون دارد ، اسكندر دريافت كه وضع و موقع چيست ؟ لذا باعجله به منزل روان شد ، تب وى بالا رفت و پس از آن غروب آفتاب رخت از جهان بربست و اين امر به سال 323 قبل از ميلاد مسيح ( ع ) در بابل اتفاق افتاد . اسكندر در موقع مرگ سى و سه ساله بود ( به نقل از منابع مختلف ) . فردوسى گويد : كه وقتى اسكندر بيمار شد ، نامه‌اى به مادرش نوشت و او را از بيمارى و فوت خود آگاه ساخت و وى را به شكيبائى و صبر توصيه كرد ، پس از مرگ جسد و تابوت وى را به اسكندريه بردند . در اينجا فردوسى مىفرمايد : " همان شب سكندر ببابل رسيد * مهان را بديدار خود شاد ديد ببابل همان روز شد دردمند * بدانست كامد به تنگى گزند بفرمود تا تخت بيرون برند * از ايوان شاهى بهامون برند ز بيمارى او غمى شد سپاه * كه بيرنگ ديدند رخسار شاه